定义
纳米液滴是一类相变超声造影剂(PCCAs)，是一类表面包被表面活性剂、磷脂或蛋白质、直径小于500nm的全氟化碳（PFC）乳剂。当受到超声换能器或激光器提供的足够的能量时，稳定的液态核会相变为气态并发生体积膨胀，表现出高的回声性，实现造影功能，这种现象被称为声滴汽化（ADV）。
图 1 PFC液滴暴露于超声波脉冲后汽化。如图所示，脂质外壳包裹的十二氟戊烷液滴在体外37℃时是稳定的，但在5兆赫超声脉冲下会蒸发。相变的结果是一个大约5-6倍大的气泡[1]。
发展历史
尽管液滴蒸发的一般物理现象在文献中已经有很好的描述，但超声能导致的相变和PCCAs用于诊断和治疗在过去20年才开始出现。用于超声成像的相变胶体最初是由Quay[2]在1996年提出的，开发了超声对比剂EchoGen (Sonus Pharmaceuticals, Inc.， Bothell, WA)，但临床试验最终被终止。1998年，Apfel[3]提出了一种过热的液滴，当液滴在体内循环时，可以通过电离辐射或超声激活其空间特异性，以增强诊断能力和药物递送能力。
制备方法：冷凝法
冷凝法是指首先制备一组全氟化碳微泡，然后通过降低环境温度或增加的环境压力[4]将气态前体微泡冷凝为液态，来制备具有挥发性PFC核的亚微米液滴。当温度增加或环境压力降低时，液滴汽化膨胀。
图 2 冷凝法制备液滴
声滴汽化现象acoustic droplet vaporization
液滴发生相变的过程称为声液滴汽化(ADV)，ADV的确切机理是文献中讨论较多的问题。由于纯化合物的相变边界由温度和气压的关系决定，所以有一种假设是由于液滴的声至热而发生相变。如果这是唯一的机理，那么增加超声脉冲的持续时间应该会增加声至热的程度，并触发液滴的相变。然而，大多数研究表明，增加临床相关超声频率的脉冲持续时间不会显著降低ADV的阈值，除非持续时间在1毫秒或更大的数量级[5-8]。其他研究提供了令人信服的证据，表明声滴汽化可能主要是由声和水动力空化等机械效应引起的。Kripfgans[9]及其同事使用高速光学显微镜观察液滴在声压作用下的变形，发现直径在微米范围内的液滴一旦达到变形阈值就会汽化，而与初始大小无关。最近的研究表明，汽化可以独立于惯性声空化诱导，这对在体的安全性有许多影响[7,8]。
纳米液滴的应用
相变造影剂的应用大致可分为两类:微米级造影剂和纳米级造影剂。虽然两种尺寸的液滴都已被提出作为药物传递剂，但局限于血管流动的微米液滴具有独特的应用可能性，如靶向血管闭塞、超声像差纠正、增强空化活性以及创建用于术中指导的内部标记。纳米级液滴的设计主要是为了利用已得到充分研究的实体肿瘤的增强渗透和保留(EPR)效应。当肿瘤生长并吸收新的血管系统时，快速形成的血管常表现出一定程度的松散组织。通常阻止大分子进入间质空间的内皮细胞间隙根据肿瘤类型的不同，其特征是更宽，并允许颗粒在数百纳米大小的范围内渗出。[10,11]基于EPR效应，PCCAs已被提出用于超声介导给药、诊断成像和增强热消融等。在这两种大小范围内，均可通过动脉内、静脉内或直接瘤内注射的方式给予液滴，然后将其汽化[12]。
图 3 超声作用下药物从液滴转移到气泡再到细胞的示意图[13]。
参考文献
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